Was ist Interferon alfa?

In den dreißiger Jahren des 20. Jahrhunderts stießen Wissenschaftler bei Versuchen mit Tieren, die mit verschiedenen Viren infiziert worden waren, auf das Phänomen der Virus-Interferenz. Die Tiere erwiesen sich nach Erstinfektion mit einem Virus A als unempfindlich (resistent) gegenüber einer gleichzeitigen Zweitinfektion mit Virus B oder C. Infizierte man zuerst mit Virus B oder C und dann mit A, so erkrankten die Tiere ebenfalls nicht am Zweitvirus. Das Phänomen ist somit nicht virusspezifisch, sondern stellte eine generelle Eigenschaft der Immunabwehr der Tiere dar. Die Virus-Interferenz ist auch beim Menschen zu beobachten, wenn er sich gleichzeitig der Attacken zweier Viren zu erwehren hat. Im Jahre 1957 konnten dann der Brite Alick Isaacs und der Schweizer Jean Lindemann am National Institute for Medical Research in London zeigen, daß diese Interferenz durch einen löslichen Faktor vermittelt wird, den die viral infizierten Zellen ausscheiden. Die Forscher nannten ihn Interferon. Trotz grosser Anstrengungen gelang es lange Zeit nicht, den löslichen Faktor, ein Eiweiss, zu isolieren, denn die technischen Mittel zur Auftrennung und Charakterisierung von Proteingemischen waren in der damaligen Zeit noch nicht so weit entwickelt. Erst mit der gentechnischen Herstellung der Interferone Anfang der achtziger Jahre stand genügend Material zu Verfügung, um zum einen die Struktur des Proteins aufzuklären, zum anderen medizinische Studien durchzuführen.

Die Familie der Interferone

Heute unterscheidet die Forschung zwei Klassen von Interferonen:
Zur Klasse I gehören die alfa-Interferone, die sich aus 23 sehr eng verwandten Subtypen mit einer Kettenlänge von 156 bis 166 beziehungsweise 172 Aminosäuren zusammensetzen und alle praktisch die gleichen biologischen Eigenschaften aufweisen. Desweiteren gibt es noch als Einzeltyp das Interferon beta. Alle Interferone, ob alfa oder beta, binden an den gleichen Rezeptor auf der Zelloberfläche vieler Zelltypen. Hingegen weist das zur Klasse II gehörende Interferon gamma völlig andere biologische Merkmale auf und bindet auch an einen anders strukturierten Rezeptor, der aber ebenfalls auf der Hülle vieler Zellen vorkommt. Um genaue Kenntnis von der Wirkungsweise der Interferone zu bekommen, wurde die Struktur der Interferone und der Rezeptoren erforscht. Die dreidimensionalen Strukturen des Interferon gammas und seines Rezeptors konnte schon vor einigen Jahren aufgeklärt werden. Dagegen ist die genaue räumliche Struktur des Interferon alfa-Rezeptors bisher nicht aufgeklärt. Die genaue räumliche Struktur eines Interferon alfa-Proteins in wässriger Lösung hat erstmals ein Team bei Roche Basel im Jahre 1997 mit Hilfe der Nuclear Magnetic Resonance-Spektroskopie, kurz NMR, bestimmen können.

Abbildung Interferon alfa-2a

Wie wirkt Interferon alfa

Interferon alfa aktiviert die Zellen mit dem Ziel, Viren abzuwehren. Wird eine Zelle von einem Virus infiziert, bildet sie Interferon alfa, das als Warnsignal für andere Zellen dient. Das Andocken des Interferon alfa an seinen spezifiischen Rezeptor löst im Inneren der Zelle eine sogenannte Signalkaskade aus, die zur Aktivierung bestimmter Gene führt. Diese Gene codieren zum einen für Proteine, die ihrerseits wieder Botenstoffe sind und Zellen des Imunsystems aktivieren. Zum anderen werden innerhalb der Virus-infizierten Zelle Proteine gebildet, die die Bildung von Virusproteinen unterdrücken sollen. Weitere wichtige Signalkaskaden, die von Interferon alfa auslöst werden, beeinflussen die Zelldifferenzierung und die Zellteilung. Diese vielfältigen Mechanismen, die durch Interferon alfa gesteuert werden, spielen damit bei schweren Virusinfektionen, aber auch bei der Entstehung bestimmter Tumoren eine Rolle. Daher kann Interferon alfa zur Therapie der Hepatitis B und C, aber auch bei der Behandlung von bestimmten Tumoren wie Kaposi-Sarkom, Nierenzellkrebs, Melanom und einigen anderen eingesetzt werden.

Einfluss der Pegylierung

Die körpereigenen, endogenen alfa-Interferone werden im Körper nach ihrer Ausschüttung durch andere, eiweissspaltende Proteine schnell abgebaut, was auch für von aussen zugeführtes alfa-Interferone zutrifft. Um den für eine Therapie, z.B. gegen das Hepatitis C Virus , notwendigen Wirkspiegel aufrecht zu erhalten, muss das Interferon alfa daher mehrmals pro Woche injiziert werden. Die nach der Injektion auftretenden Wirkspiegelspitzen haben zum Teil Nebenwirkungen, die durch die Höhe der kurz nach der Injektion im Körper vorhandenen Interferon alfa-Konzentration verursacht werden. Andererseits ist das Interferon alfa, wenn seine Konzentration unterhalb eines bestimmten Spiegels im Körper absinkt, nicht mehr ausreichend wirksam. Es wäre daher wünschenswert, wenn der Spiegel des therapeutisch verabreichten alfa-Interferons möglichst lange in einem günstigen Bereich läge, in dem die Konzentration des Interferon alfa zum einen therapeutisch wirksam ist, zum anderen aber möglichst wenig Nebenwirkungen erzeugt.
Schon seit längerem weiss man, daß Proteine langsamer abgebaut werden, wenn man lange Polyethylenglykol-Moleküle an sie anknüpft. Polyethylenglykol, kurz PEG, ähnelt in seiner Struktur mehrfach aneinandergereihten Alkoholmolekülen und ist nicht toxisch. In verschiedenen Bereichen des täglichen Lebens, z.B. in der Kosmetik oder in der Nahrungsmittelherstellung, ist PEG ein üblicher Bestandteil.

Deshalb lag es nahe, auch therapeutisch eingesetzte Proteine mit dem PEG zu versehen, um sie vor zu schnellem Abbau zu bewahren. Dabei hängt die "Schutzwirkung" des PEG unter anderem von seiner Länge bzw. von seinem Molekulargewicht ab.